Какъв е откритият в момента активатор на теломераза - циклоастраганол?

През 1985 г. Грайдер и др. откриват за първи път теломераза и този новооткрит ензим може да добавя ДНК повторения към краищата на хромозомите, за да поддържа дължината на теломерите. Теломеразата е рибонуклеопротеинов комплекс, чието каталитично ядро ​​включва TERT и TERC, от които TERT е ключът към регулирането на теломеразната активност. Дължината на теломерите продължава да се скъсява с деленето на клетките. Когато достигне критична стойност, тя индуцира сигнали за увреждане на ДНК, което води до скъсен клетъчен цикъл и серия от заболявания, свързани с тъканна недостатъчност, характеризиращи се с къси теломери.

През 2010 г. американската компания Geron си сътрудничи с Хонконгския университет за наука и технологии по изследователски проект за скрининг на активатори на теломераза. Установено е, чециклоастраганолможе да активира теломеразната активност и да индуцира удължаване на теломерите. Това откритие активно насърчи разработването на теломеразни активатори. Напредъкът в изследванията и свързаното с тях разработване на продукти на базата на астрагалов алкохол. Циклоастрагенолът (CAG) в момента е единственият докладван теломеразен активатор сред природните продукти. Той може ефективно да се бори със скъсяването на теломерите и има антиейджинг, антиапоптоза, антифиброза, имунорегулация, насърчаване на клетъчната пролиферация и заздравяване на рани и др. Фармакологични ефекти, като по този начин има потенциални терапевтични ефекти върху заболявания, свързани с дисфункция на теломерите.

Циклоастрагенол и стареене

теломерите
Теломерите са специални структури в краищата на хромозомите, които защитават хромозомите и се скъсяват с репликацията на хромозомите и клетъчното делене. Клетките също стареят, когато теломерите се скъсяват.

теломераза
Теломеразата може да синтезира теломери, за да стабилизира дължината и структурата на теломерите, като по този начин защитава хромозомите и забавя клетъчното стареене.

Против стареене: Активатор на теломераза, който има антиейдж ефект чрез увеличаване на теломеразата и по този начин забавяне на скъсяването на теломерите.

Теломерите са капачки, разположени в краищата на клетъчните хромозоми, които ги предпазват от увреждане по време на клетъчното делене. С продължаването на деленето на клетките, теломерите продължават да се скъсяват, достигайки критична точка, в която клетките ще остареят или ще умрат. Теломеразата може да удължи дължината на теломерите и продължителността на живота на клетките естествено ще се увеличи съответно.

Стареенето е неизбежна част от живота; въпреки това, изследователите изучават различни лечения, за да се опитат да избегнат някои от ефектите на стареенето, включително изучаване на сенолитици. Сенолитиците са съединения, които елиминират стареещите (стареещи) клетки и е доказано, че намаляват ефектите от стареенето. Ново проучване показва, че циклоастраганолът има антиейджинг ефекти.

Проучването, проведено в Китай и публикувано в International Journal of Molecular Sciences, се фокусира върху стареещи човешки клетки и мишки с индуцирано от радиация стареене. Циклоастрагенолът намалява стареещите клетки, без да засяга нестареещите клетки. Лечението с циклоастрагенол също така намалява протеините в стареещите клетки, които са необходими за клетъчния растеж и оцеляване. Освен това, той инхибира клетъчните движения, свързани с възпалителни клетки и процеси, свързани с възрастта. Установено е, че възрастните мишки, третирани с циклоастраганол, имат по-малко стареещи клетки и подобрена свързана с възрастта физическа дисфункция.

Циклоастрагенолът намалява стареещите клетки

Стареенето е известен отличителен белег на стареенето, но изследователите са открили, че елиминирането на стареещите клетки и техните провъзпалителни сигнализиращи молекули може да помогне за предотвратяване на свързани с възрастта заболявания и дори да ги обърне в някои случаи. Тук изследователи третирали човешки клетки с циклоастраганол и установили, че той ефективно елиминира стареещите клетки, без да засяга нестареещите клетки. Освен това, клетъчните маркери на стареещите клетки са значително намалени след третиране с циклоастраганол.

Предишни изследвания показват, че пътят PI3K/AKT/mTOR – сигнален път, участващ в клетъчния растеж и оцеляване – участва във възпалителни процеси, инициирани от стареещи клетки, като спомага за насърчаване на стареенето в околните клетки. Изследователите установяват, че циклоастрагенолът помага за намаляване на протеините в този път, което предполага, че съединението може да действа чрез блокиране на пътя PI3K/AKT/mTOR, за да помогне за предотвратяване на стареенето. Освен това е доказано, че циклоастрагенолът намалява способността на стареещите клетки да насърчават стареенето чрез освобождаване на възпалителни молекули, растежни фактори и имуномодулатори, което е в съответствие с предположенията, че намаляването на сигнализацията на PI3K, AKT и mTOR може да намали ефектите, стимулиращи стареенето, сред околните клетки.

Циклоастрагенолът принадлежи към тритерпеновите сапонини и се получава главно чрез хидролиза на астрагалозид IV. Той има относително малко молекулно тегло и силна липофилност, което е благоприятно за проникване в биофилма и стомашно-чревна абсорбция, за да се постигне по-добра бионаличност. Ефикасността на циклоастрагалинола
1. Лечение на мозъчно увреждане
2. Подобряване на чернодробната фиброза
3. Лечение на остеопороза
4. Ефект против стареене
5. Забавяне на стареенето на клетките

Защо е необходимо да се синтезира циклоастраганол?

① Циклоастраганолът има различни фармакологични ефекти, като например инхибиране на апоптозата на мозъчните клетки и невровъзпалението по време на церебрална исхемия и поддържане на кръвно-мозъчната бариера.
② Циклоастрагенолът е единственото нискомолекулно терпеноидно съединение с теломеразна активност, открито досега, и може да лекува невродегенеративни заболявания.
③ Има ефект на инхибиране на миокардната фиброза и засилване на противотуморния имунитет. Това е популярна молекула в изследванията и разработването на лекарства против стареене.

Съществуващи проблеми

Съдържанието на циклоастраганол в Astragalus membranaceus е много ниско и е трудно да се получи директно. Съществуващата стратегия за производство на циклоастраганол се основава на екстракция по традиционната китайска медицина, която се получава главно чрез трансформиране на астрагалозид IV в Astragalus membranaceus. Тоест, астрагалозид IV се получава чрез технология за засаждане на астрагал и тъканни култури, след което астрагалозид IV се превръща в циклоастрагалозид чрез ацидолиза, разграждане по Смит, ензимна и микробна хидролиза. Тези методи на получаване обаче са скъпи, лесно замърсяват околната среда, трудни са за разделяне и пречистване и не са благоприятни за приложение и популяризиране. Поради това хората са насочили вниманието си към изкуствения синтез на циклоастраганол.

Как да използваме синтетичната биология за синтезиране? ---Синтетична биология

Синтетичната биология се отнася до целенасоченото проектиране, трансформация и дори създаване на „изкуствен живот“ с неестествени функции под ръководството на инженерни идеи, т.е. инженерство на биологията. Най-общо казано, тя се произвежда с помощта на биологични методи.